Aspetti clinici

La sindrome dell'X-fragile (o di Martin-Bell) è la causa più frequente di ritardo mentale dopo la sindrome di Down. La malattia colpisce circa un maschio su 5000 e una femmina su 8000 e si presenta con ritardo mentale di grado variabile, da lieve a profondo, disturbi del comportamento da lieve (instabilità dell’umore) a grave (autismo), dismorfismi cranio-facciali (asimmetrie del volto, prominenza di fronte, orecchie e mento). Nelle femmine i disturbi cognitivi sono più lievi e, consistono in disturbi emotivi e dell’apprendimento.

Fig.1 – ideogramma del cromosoma X (A), cromosoma X normale (B), cromosoma con sito fragile (C)

Aspetti genetici

La sindrome dell’X-fragile è una malattia monogenica a trasmissione ereditaria recessiva legata al sesso ed è determinata dalla perdita di funzione del gene FMR1 (Fragile X Mental Retardation 1) presente nella regione terminale del cromosoma X (Xq27.3), in seguito ad una mutazione costituita dall’espansione del numero di triplette CGG (successione delle basi citosina-guanina-guanina) superiore a 200 (mutazione completa) e successiva inattivazione del gene, mediante metilazione. L’espansione determina una strozzatura, visibile al microscopio, nella struttura del cromosoma X, da cui il nome X-fragile (Fig.1).
La mutazione del gene FMR1 causa la mancata produzione di una proteina importante per lo sviluppo neuronale. Il gene FMR1 normale ha un numero di triplette CGG inferiore a 45; occorre ricordare che circa il 20-30% dei soggetti di sesso femminile ha un numero di triplette CGG, nel range di normalità, identico per i due alleli (soggetti omozigoti). Se il numero di triplette è compreso tra 45 e 54 si parla di “zona grigia” in quanto il gene è normale ma può presentare instabilità, cioè tendenza all’aumento del numero di triplette nel corso di generazioni successive. Un numero di triplette CGG compreso tra 55 e 200 è definito “premutazione” e il gene è instabile poiché di generazione in generazione può aumentare il numero di triplette CGG fino a raggiungere la mutazione completa. L’entità del rischio di espansione da premutazione a mutazione è generalmente proporzionale alla dimensione della premutazione.
Inoltre, circa il 20% delle donne portatrici di premutazione presenta insufficienza ovarica precoce (POF).
Quando il gene presenta un numero di triplette superiore a 200 ed è metilato si parla di mutazione completa. La trasmissione della sindrome dell’X-Fragile si definisce X-linked, cioè legata al cromosoma X; madri portatrici di “premutazione” hanno il 50% di probabilità di trasmettere il gene premutato o mutato ai figli. Il gene premutato paterno è invece stabile e viene trasmesso solo alle figlie.